AVANCES EN  HEPATOLOGÍA INFANTIL

"ENFERMEDADES DEL METABOLISMO CON REPERCUSIÓN HEPÁTICA"

 

Luis Ortigosa, Amado Zurita

Unidad de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica.

Departamento de Pediatría. Hospital Universitario Ntra. Sra. de Candelaria.

Santa Cruz de Tenerife

______________________________________________________________________

 

Introducción

A lo largo de las tres últimas décadas estamos asistiendo a importantes avances en el diagnóstico y tratamiento de las enfermedades metabólicas , y más aún desde que vamos conociendo el defecto génico que se produce en cada una de ellas.

Cuando una alteración metabólica afecta al hepatocito, se originan una serie de síntomas clínicos , que no sólo van a manifestarse como daño hepático, sino en otros órganos y aparatos, fundamentalmente en el sistema nervioso central, sistema muscular y renal, si bien en gran parte de estas enfermedades se va a producir una afectación multiorgánica (1).

La afectación hepática en este grupo de enfermedades metabólicas va a presentar un síntoma común para todas ellas: la hepatomegalia, y dependiendo del tipo y de su momento evolutivo, se pueden encontrar distintas manifestaciones:

 

q      Hipoglucemia

Por un fallo en la síntesis hepática de la glucosa, debida a un fracaso hepático importante, ó como expresión de un déficit enzimático en las vías de síntesis de glucosa.

 

q      Colestasis, con ó sin ictericia

 

q      Esplenomegalia, bien por hipertensión portal (en aquellos trastornos que ocasionan fibrosis hepática, o cirrosis hepática), bien en enfermedades de tipo lisosomal.

 

q      Manifestaciones extradigestivas, a nivel del sistema nervioso central, muscular, renal, pulmonar, en piel ó sangre periférica, etc ...

 

q      Afectación hepática moderada, que progresivamente puede ir evolucionando sin comprometer seriamente la vida del niño, ó desembocar en un fracaso hepático agudo.

 

q      Fallo hepático agudo, con la cascada metabólica grave que ello conlleva: hiperamoniemia, aumento de aminotransferasa plasmáticas y otras enzimas hepáticas, trastornos en la síntesis de albúmina, factores de coagulación y otras proteínas plasmáticas, defecto en la síntesis de cuerpos cetónicos,...conduciendo todas estas manifestaciones al coma hepático.

 

En las Tablas I, II y III   establecemos un diagnóstico diferencial sencillo, propuesto durante la celebración del VI Congreso de la Sociedad Española de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica, en la Mesa Redonda: "Enfermedades metabólicas e hígado" (1) , y que por su claridad e interés didáctico transcribimos en su totalidad, con algunas modificaciones.

En dicha propuesta se relaciona la edad de presentación  ( congénita, 1ª semana de vida, 2ª a 4ª semana de vida, lactante y niño mayor),  síntoma principal y síntomas asociados, diagnóstico de sospecha y exámenes complementarios  en los que apoyar el diagnóstico.

En la última parte de nuestra comunicación hacemos especial referencia a tres enfermedades metabólicas con afectación hepática en las que se han producido notables avances diagnóstico-terapéuticos en los últimos años: Tirosinemia tipo I, Enfermedad de Wilson  y Déficit de a - 1 antitripsina.

 

Tabla I

Diagnóstico diferencial de las enfermedades metabólicas con repercusión hepática

 

Edad presentación

Síntoma principal

Diagnóstico de sospecha

Síntomas asociados

 Analítica diagnóstica

Tabla II

Diagnóstico diferencial de las enfermedades metabólicas con repercusión hepática

                      (Continuación)

 

Edad presentación

Síntoma principal

Diagnóstico de sospecha

Síntomas asociados

Analítica diagnóstica


Tabla III

Diagnóstico diferencial de las enfermedades metabólicas con repercusión hepática

                      (Continuación)

 

Edad presentación

Síntoma principal

Diagnóstico de sospecha

Síntomas asociados

 Analítica diagnóstica


TIROSIMENIA HEREDITARIA TIPO I

Introducción

La Tirosinemia hereditaria tipo I (THI), o tirosinemia hepato-renal, es una enfermedad metabólica autosómica recesiva, causada por el déficit del enzima fumarilacetoacetatohidrolasa (FAH), última enzima de la degradación de la tirosina, pudiendo afectar la enfermedad de forma aguda ó crónica al hígado (2)

La tirosina es un aminoácido semielemental en los humanos, obteniéndose de la hidrólisis de la proteínas de la dieta, ó como producto de la hidroxilación de la fenilalanina. Las vías del metabolismo de la tirosina pueden verse en la siguiente figura (Fig 1):

 

 

La prevalencia de la THI es muy baja (1/ 50.000), manifestándose desde formas de presentación tempranas,con malfuncioamiento hepático agudo y grave, hasta formas crónicas con clínica mixta hepatorenal.

 

¨     Los síntomas clínicos son variables :

-        En hígado :  fracaso hepático agudo, cirrosis hepática, carcinoma hepato - celular (CHC).

-        En riñón    :  Síndrome renal de Fanconi, raquitismo hipofosfatémico.

-        En Sistema nervioso periférico : crisis neurológicas en forma de calambres, opistótonos...

 

Hay que diferenciarla de otra entidad, más benigna, la Tirosinemia tipo II (Óculocutánea), ó Síndrome de Richner- Hanhart, enfermedad de carácter autosómico recesivo, cuyo gen se localiza en el brazo largo del cromosoma 16, y es debida a un déficit de la fracción citosólica de la enzima aminotransferasa de tirosina hepática (transaminasa de tirosina, TAT). A diferencia de lo que sucede en la THI, en esta entidad las funciones hepato- renales son normales (3).

 

¨     A  nivel bioquímico encontramos

-        Hipertirosinemia (HT)

-        Tirosiluria ( concentraciones elevadas de tirosina y ácidos 4- hidroxifenilderivados en orina)

-        Niveles altos de Succinilacetona (SA) en plasma y orina, metabolito patognomónico de la enfermedad.

¨     Datos genéticos

El gen humano de la FAH se encuentra en el cromosoma 15.2, habiendo sido clonado y mapeado. Existe una gran heterogeneidad genética, habiéndose descrito hasta la fecha más de 30 mutaciones del gen, asociadas alguna de ellas a grupos de población concretos:

 

-    IVS 12 + 5     A  : población franco - canadiense

-    W   262 X            : Finlandia

-        IVS 12 + 5G   A  : Europa septentrional

-        IVS   6 -  1G   T   : Población mediterránea

 

En nuestro medio la mutación de splicing IVS6 - 1 (g/Et)  es prevalente (4.).

 

¨     El diagnóstico de la THI se basa fundamentalmente en:

1.     Sospecha clínica

2.     Exámenes bioquímicos

3.     Estudios genéticos.

4.     Diagnóstico prenatal

 

  1. Datos clínicos

Tal como hemos comentado anteriormente la THI se va a manifestar en 3 órganos: hígado, riñones y sistema nervioso periférico:

-        A nivel hepático,  la forma de presentación más frecuente es la crisis hepática aguda, que se va a manifestar con hepatomegalia, ictericia, sangrado gastrointestinal y ascitis, encontrándonos con una alteración importante de los factores de coagulación, hipertransaminasemia y aumento de la alfa- feto proteína.

En otras ocasiones, la afectación hepática se va a manifestar como hepatopatía crónica, con cirrosis y elevado riesgo de carcinoma hepatocelular.

-        A nivel renal, se puede observar desde una disfunción tubular hasta insuficiencia renal severa, aunque la forma más común de afectación renal es la presentación de un raquitismo hipofosfatémico.

-        En sistema nervioso periférico se pueden presentar crisis caracterizadas por irritabilidad, dolor en    extremidades inferiores, hiperextensión de tronco y cuello (que confunde con opistótonos). En ocasiones, estas crisis neurológicas pueden ser tan graves, que en los niños con THI que cursan con parálisis e insuficiencia respiratoria pueden ser causa de muerte.

 

  1. Exámenes de laboratorio

Determinación de aminoácidos en sangre y orina

-        Hipertirosinemia, con niveles plasmáticos > 200 mmol/l. de Tirosina.

-        Hipermetioninemia

-        Hiperfenilalaninemia

-        Hiperaminoaciduria generalizada, con especial incremento en la eliminación de tirosina y metionina. Niveles aumentados en la excreción del ácido delta- amino- levulínico.

Determinación de ácidos orgánicos

-        En orina : aumento de ácidos 4 - hidroxifenilderivados ( ác. 4 hidroxifenilacético, 4-hidroxifenilláctico y 4 - hidroxifenilpirúvico), ácido succinilacetoacético y succinilacetona.

-        En plasma  :  aumento de succinilacetona.

Determinaciones de tipò enzimático

-        Medida  de la actividad PBG - S ó delta ALAD 5 en sangre total heparinizada ó en hematíes. Esta actividad se inhibe muy sensiblemente por SA (< 10% del valor control).

-        Medida de la actividad FAH 6 en linfocitos, fibroblastos de piel cultivados, biopsia hepática y /o hematíes, que se encuentra muy disminuída (< 5 % del valor control).

 

  1. Estudios genéticos

Como indicamos previamente, ya es posible la detección de las mutaciones en el gen de la FAH, mediante técnicas de biología molecular,lo cual nos facilita el genotipado del paciente y los estudios de portadores.

 

  1. Diagnóstico prenatal

En las familias de alto riesgo se puede realizar diagnóstico prenatal, mediante distintas técnicas:

-        Medida de la FAH en vellosidades coriales.

-        Cuantificación de succinilacetona en líquido amniótico.

-        Estudio de la mutaciones en vellosidades coriales ó amniocitos, en el caso de que las mutaciones estén caracterizadas.

¨     Tratamiento

El tratamiento de la THI se apoya en tres aspectos:

 

  1. De tipo dietético : cuyo objetivo es mantener niveles plasmáticos adecuados de tirosina (entre 200 - 400 mmol/l),  y de  fenilalanina (entre 30 - 70 mmol/L).
  2. De tipo farmacológico , con el uso de NTBC, tricetona inhibidora del enzima 4- HPPD.
  3. De tipo quirúrgico, con transplante hepático en aquellos pacientes críticamente enfermos y/o no muestran mejoría con el  tratamiento con NTBC.

1 . Tratamiento dietético

     Está encaminado a disminuir la toxixidad de la tirosina, fenilalanina y de sus metabolitos, mediante una disminución en su aporte; pero puesto que son aminoácidos esenciales, existen unos requerimientos mínimos que deben individualizarse para cada paciente, aceptándose como necesario un aporte de 40 - 80 mgrs/Kgr/día para la tirosina y de 100 mgr/Kgr/día de fenilalanina, con objeto de mantener unos niveles plasmáticos de tirosina entre 200-400 mmol/l y de fenilalanina entre 30/70 mmol/l.

      Con estos aportes se evita el desarrollo de una deficiencia con fallo del crecimiento, anorexia, letargia, hipotonía y aumento de aminoácidos no aromáticos  (5).

 

2.  Tratamiento farmacológico

El NTBC  (2 - (2 - Nitro - trifluorometilbenzoil)- 1, 3 - ciclohexadiona) inhibe la actividad del enzima

4 - HPPD  (4 - hidroxifenilpiruvato dioxigenasa), con lo que se previene la degradación de la tirosina y la acumulación de los metabolitos tóxicos de la THI.

La dosis inicial de NTBC es de 1 - 1.5 mgr. /Kgr/día cada 12 horas, pudiéndose modificar la dosis dependiendo de la respuesta individual de cada paciente; debemos mantener concentraciones séricas entre 15 - 40 mmol/l.

 

      3.  Transplante hepático

Antes de la utilización de NTBC, el transplante hepático era la indicación de elección en los pacientes con THI aguda. Actualmente, el transplante hepático se mantiene como alternativa ante los pacientes críticamente enfermos y en los que ha fracasado el tratamiento con el NTBC (6), y en los que presenten hepatocarcinoma.

 

ENFERMEDAD DE WILSON

 

Introducción

La enfermedad de Wilson es un trastorno hereditario del metabolismo del cobre que se transmite por medio de un gen recesivo localizado en el brazo largo del cromosoma 13,en la región 13 q.14.

Se caracteriza por la acumulación de cantidades excesivas de cobre en el hígado, en el sistema nervioso central (SNC) y en otros órganos (7).

Las dos alteraciones fundamentales que se han encontrado en la enfermedad de Wilson son (8):

  1. Reducción de la excreción biliar de cobre
  2. Reducción en la tasa de incorporación de cobre a la ceruloplasmina
Aspectos clínicos

La mayor incidencia  de presentación hepática de la enfermedad de Wilson en la infancia y adolescencia ocurre entre los 8 y 16 años, no siendo frecuente encontrar manifestaciones clínicas antes de los 4 años de edad.

 

  1. Afectación hepática

Su presentación clínica es muy variable, pudiendo recordar muchas formas de hepatopatías infantiles:

- Hepatitis aguda       

Puede ser la forma de presentación en el 20% de losniños, con un episodio autolimitado de ictericia, astenia y anorexia.

Una hepatopatía asociada a : anemia hemolítica transitoria, hiperbilirrubinemia no conjugada, con hipouricemia e hipofosfatemia por afectación tubular renal, debería hacernos descartar una enfermedad de Wilson subyacente.

 

     - Hepatitis fulminante

 En algunos niños y adolescentes, el curso de la afectación hepática puede ser tan grave que el episodio     inicial de hepatitis avance hasta una insuficiencia hepática grave, con ictericia intensa, ascitis, alteraciones importantes de la coagulación, insuficiencia renal y encefalopatía.

En estos casos, a pesar de la necrosis submasiva hepática, podemos encontrar unos niveles de transaminasas y fosfatasas alcalinas relativamente poco elevados, y se suele acompañar de anemia hemolítica grave, Coombs  negativo, hipercupremia e hipercupruria marcadas.

 

- Hepatitis crónica activa

  En estos casos podemos encontrar un grupo de pacientes con síntomas vagos, como malestar, astenia, anorexia, dolor abdominal difuso, artralgias, subictericia. En la exploración, el hígado suele palparse aumentado de tamaño, de consistencia dura y acompañado generalmente de esplenomegalia.

Suele cursar con aumento de transaminasas y gammaglobulinas, y la biopsia hepática presenta hallazgos histológicos característicos de hepatitis crónica activa.

 

            - Cirrosis

 Presente  en todos los pacientes  que desarrollan síntomas neurológicos. Puede tener síntomas inespecíficos, ó presentar signos claros de hipertensión portal.

 

  1. Afectación neurológica

Rara antes de los 12-14 años de edad, pero es la forma de presentación en un 30-40% de los casos en la época adulta.

Se produce por el acumulo de cobre en ganglios basales fundamentalmente, predominando los síntomas motores. La disartria y el deterioro en la coordinación de los movimientos voluntarios (con trastornos de la escritura) son los síntomas más frecuentes.

 

  1. Afectación ocular

El anillo de Kayser – Fleischer es el signo más importante, aunque raramente aparece antes de los 7 años. Está ausente en más del 30% de los niños con afectación hepática, y sin embargo  está presente en el 100% de los pacientes con afectación neurológica.

 

  1. Afectación renal

Casi todos los pacientes con enfermedad de Wilson muestran alguna alteración tubular renal, algunos tienen síndrome de Fanconi completo, con aminoaciduria, glucosuria, déficit de acidificación renal y raquitismo.

También es frecuente la presentación de hiperfosfaturia e hiperuricosuria, con aumento de la excreción        de calcio y bicarbonato, responsables de la formación de cálculos.

 

  1. Afectación ósea y articular

En un 10-15% de los pacientes podemos encontrar signos de afectación ósea, como osteoporosis y osteomalacia, secundarias a la alteración renal.

 

  1. Otras afectaciones

En ocasiones encontramos afectación pancreática, como un episodio de pancreatitis aguda por depósito de cobre.

Exámenes de laboratorio

Los hallazgos típicos de laboratorio en la enfermedad de Wilson son los siguientes:

1)     Disminución de los niveles de ceruloplasmina  (valores entre 0-20 mgrs./dl)

2)     Disminución de la cupremia, con niveles inferiores a 90 mgrs/dl

3)     Excreción urinaria de cobre aumentada (con valores por encima de 100 mgrs./dl) que aumenta mucho más tras la administración de penicilamina.

4)     Determinación de cobre en tejido hepático. Es el test más fiable, siendo los valores normales de 20-50 mgrs/ por gramo de tejido hepático seco, mientras que  en la enfermedad de Wilson encontramos valores por encima de 200 mgrs.

 

Tratamiento

El control de la enfermedad de Wilson sufrió un cambio revolucionario tras la introducción de  la                       D-penicilamina, en el año 1956, a la cual se le han ido sumando tratamientos posteriores como el Trienteno ó las sales de zinc.

1)     D – penicilamina

Aunque no es necesario la dieta pobre en cobre, se recomienda la restricción del consumo de hígado, chocolate, nueces, setas y mariscos.

La dosis utilizada en niños es de 29 mgrs./kgr, repartida en 4 tomas, intentando mantener el cobre libre en valores por debajo de 10 mgrs/dl..

El tratamiento detiene la enfermedad hepática activa, y puede disminuir el grado de fibrosis, y mejorar el estado nutritivo del niño.

Hay que tener en cuenta los efectos secundarios de la D-penicilamina:

-        precoces: fiebre, erupción maculopapular, linfadenopatía, neutropenia y trombocitopenia.

-        Tardíos: aparecen después del primer año de tratamiento, en forma de nefrotoxicidad, lupus, trombopenia, dermopatía,...

 

2)     Trienteno (Trietilen tetramina)

Puede ser tan eficaz como la penicilamina, usándose en pacientes con reacciones graves a la penicilamina, en dosis de 400 a 800 mgrs., tres veces al día.

 

3)     Sales de Zinc

Se utiliza el Acetato de Zinc, que actúa bloqueando la absorción de cobre: el Zn induce un aumento de los niveles de metalotioneína en los enterocitos, protegiendo del paso de cobre a la sangre.

La dosis es de 100 – 150 mgrs./día, repartida en 3-4 tomas.

 

Transplante hepático

Desde hace años (9) se han sentado las indicaciones del transplante hepático,con buenos resultados (10):

-        Hepatitis fulminante

-        Niños tratados farmacológicamente con éxito, pero que presenten descompensación aguda por supresión del tratamiento.

-        Cirróticos con descompensación hepática grave, que no mejoren en 2-3 meses de tratamiento.

 

DÉFICIT DE ALFA-1 ANTITRIPSINA

 

Introducción

La relación entre deficiencia de a 1-Antitripsina y enfermedad hepática en niños, fue descrita por vez primera hace unos 30 años, siendo la causa genética más común de hepatopatía en el niño y de enfisema en el adulto, siendo también la que motiva mas transplantes hepáticos en niños y adolescentes (11).

La deficiencia clásica de a 1-Antitripsina (AAT) es una alteración autosómica recesiva fenotípicamente y autosómica codominante genotípicamente, provocada por una mutación puntual (mutación de lectura errónea). El gen que codifica la AAT se encuentra en el brazo largo del cromosoma 14, en la región 14q.32.1, en estrecha relación con el grupo de genes que codifican las cadenas pesadas de inmunoglobulinas (GM).Se expresa principalmente en el hígado, que secreta AAT al plasma (12).

La a 1- Antitripsina es una glicoproteína que inhibe un amplio espectro de proteasas, aunque su principal papel fisiológico consiste en acomplejarse e inhibir la elastasa, en particular la liberada por los neutrófilos en los pulmones (11,12,13).

Mientras que la AAT normal se secreta con rapidez desde el hígado, los individuos homocigotos PiZZ sólo expresan el 15%  de la concentración plasmática normal de AAT; estos bajos niveles hacen que se reduzca la tasa de inhibición de elastasa, provocando el enfisema pulmonar. La baja concentración  sérica se debe a que la proteína AAT de forma Z tiende a agregarse en el retículo endoplásmico rugoso de los hepatocitos, bloqueándose el transporte de la proteína hacia el aparato de Golgi (que puede demostrarse en forma de gránulos PAS positivos), no liberándose a la circulación. Se considera que la presencia de AAT almacenada en el hígado es la causante de la enfermedad hepática, presentando ictericia neonatal alrededor del 17% de los homocigotos, y aproximadamente el 25% de este grupo desarrolla cirrosis (12).

Se han identificado más de 75 variantes genéticas de la AAT, denominadas Inhibidor de las Proteasas (PI: Protease Inhibitor), siendo la M1, entre las variantes normales,la más frecuente.Los alelos M  (PiM) son los más comunes y codifican para proteínas estructuralmente diferentes, pero todas ellas son funcionales, y los alelos que más déficit producen son el PiZ y el PiS.

Estas variantes alélicas, S y Z, se producen como consecuencia del cambio de un aminoácido en la cadena primaria, glutamina por lisina en el caso del tipo Z, y glutamina por valina en el tipo S.

 

Aspectos clínicos de la afectación hepática (12,13):

-        Hiperbilirrubinemia conjugada

-        Retraso del crecimiento intrauterino

-        Colestasis severa

-        Hepatomegalia, frecuente en RN, siendo la esplenomegalia inusual, salvo que se desarrolle una fibrosis hepática

-        Aumento de las aminotransferasas

-        Tendencia al sangrado, tanto gastrointestinal como del cordón umbilical, y en ocasiones como hemorragia intraventricular.

-        Elevación mínima de las enzimas hepáticas

-        Disfunción hepática severa

-        Distensión abdominal con evidencia de hepatosplenomegalia

-        Sangrado gastrointestinal agudo, secundario a varices esofágicas, en ocasiones sin síntomas previos de sangrado.

 

Diagnóstico de la enfermedad hepática

Los datos bioquímicos van a demostrar generalmente un patrón mixto de afectación hepatocelular/obstructivo, con aumento de aminotransferasas, fosfatasas alcalinas y gamma-glutamiltranspeptidasa.

En los individuos homocigotos el diagnóstico se confirma demostrando los niveles séricos bajos de AAT, y determinando el fenotipo Pi. Tenemos que tener en cuenta que en ocasiones puede haber un incremento en los niveles de AAT, secundarios a la inflamación hepática, dado que la AAT es un reactante de fase aguda, pero en la práctica esto es muy infrecuente en los homozigotos.

La biopsia hepática demuestra la existencia de una hepatitis de células gigantes, con la presencia  característica de gránulos PAS positivos y diastasa-resistentes en los hepatocitos

La secuenciación de ADN confirmará el diagnóstico molecular de la enfermedad. Se puede realizar diagnóstico prenatal en muestras de vellosidades coriónicas

 

Tratamiento

No existe un tratamiento específico de la enfermedad, y las actuaciones se realizan cuando surgen los síntomas, pero como tratamiento de toda hepatopatía crónica, resulta eficaz la administración de vitamina E como antioxidante. En los casos de colostasis , se pueden beneficiar de la utilización de ácido ursodeoxicólico (UDC), y en los trastornos de la coagulación, de la admisnistración de vitamina K.

La deficiencia de a 1-Antitripsina es, al igual que sucede con otros trastornos monogénicos, una enfermedad candidata para su corrección mediante transferencia génica.

En el momento actual existen tres enfoques terapéuticos posibles para la deficiencia de AAT:

 

 

 

 

BIBLIOGRAFÍA

 

  1. M Martínez Pardo,L Suárez, MC Díaz y MJ García. Enfermedades metabólicas e hígado. An Esp Ped  1999; S 126 : 15-23.

  2. Castelló F, Díaz MC, Jara P, Pérez Cerdá C. Protocolo para el diagnóstico y tratamiento de la Tirosinemia tipoI ó hepato- renal. En Errores innatos del metabolismo 2000. Alonso JR et al,ed. Santiago de Compostela 1999: 229 - 240.

  3. Peña Quintana L, Ramos Varela JC, Cetera Dipetri N, Martí Herrero M, Cabrera López JC, Fernández Burriel M, Hernández B, García MJ. Evoluición de dos pacientes afectos de Tirosinemia tipo II. En Errores innatos del metabolismo 2000.  Alonso JR et al ed. Santiago de Compostela 1999 : 45 - 46.

  4. Piñol F, Arranz JA, Riudor E, Castelló F, Pintos G, Kozak L, Dionisi-Vici C, Campos F, Sentís M. Nuevas mutaciones del gen de la fumarilacetoacetatohidrolasa en pacientes con Tirosinemia tipo I. En Errores innatos del metabolismo 2000. Alonso JR et al., ed. Santiago de Compostela. 1999: 43 -44.

  5. De la Vega Bueno A. Terapia Nutricional en las enfermedades metabólicas con afectación fundamentalmente hepática. Actualidad Nutricional 1993; 13 : 18 - 21.

  6. Murcia FJ, Vázquez J, Gámez M, López Santamaría M, dela Vega A, Díaz MC, Jara P, Tovar J.Liver  transplantation in type I tyrosinemia. Transpl Proceedings 1995; 4: 2301 – 2302.

  1.  Sternlieb I, Scheinberg IH. Enfermedad de Wilson. En Tratado de Hepatología Clínica. Rodés et al.  Tomo II. Masson-Salvat Medicina 1993. 1097-1100.                                         

  2.  Camarena Grande MC. Enfermedad de Wilson en el niño. En Actualidades en Gastroenterología y Hepatología. J Rodés y C. Chantar, J.R. Prous ed. 1991: 83 –92.

  3. Sternlieb, I. Wilson´s disease: indications for liver transplant. Hepatology 1984;4 :155 – 175.

  4. Bellary S, Hassanein T, Van Thiel DH. Liver transplantation for Wilson´s disease. Journal of Hepatology 1995; 23: 373 – 381.

  5. Eriksson S. y Carlson J. Deficiencia de alfa –1-antitripsina y trastornos afines. En Tratado de Hepatología Clínica. Rodés et al. Masson – Salvat Medicina 1993 :1113 – 1122.

  6. Roberts Eve A. The Jaundiced Baby.En Diseases of theLiver and Biliary System in Children,Deidre A. Kelly ed. Blacwell Science 1999 : 11 –45.

  7. Pisonero- Ruiz P,Alfonzo-Cabiya E,Gambí-Pisonero D. Expresiones Clínicas de la deficiencia de Alfa 1-Antitripsina (DA1AT). Hepatología Clínica  1999: 12:163-170.

 

 

Tabla I

Diagnóstico diferencial de las enfermedades metabólicas con repercusión hepática

 

Edad presentación

Síntoma principal

Diagnóstico de sospecha

Síntomas asociados

 Analítica diagnóstica

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabla II

Diagnóstico diferencial de las enfermedades metabólicas con repercusión hepática

                      (Continuación)

 

Edad

presentación

Síntoma

 principal

Diagnóstico

de sospecha

Síntomas asociados

Analítica diagnóstica

 

Tabla III

Diagnóstico diferencial de las enfermedades metabólicas con repercusión hepática

                      (Continuación)

 

Edad presentación

Síntoma principal

Diagnóstico de sospecha

Síntomas asociados

 Analítica diagnóstica

Volver atrás